PAYLAŞ | YAZDIR | E-POSTA
Kanser biyologları ve genel tıp camiası arasında üçüncü bir tartışma konusu haline gelen, oldukça tartışmalı bir konuya değineceğim: Covid-19 aşısı ile kanser arasındaki olası bağlantı. Laboratuvarımın misyonu kanser önleme odaklı olduğundan, odadaki fili görmezden gelemem.
Uluslararası üne sahip kanser biyoloğu meslektaşım Dr. Wafik El-Deiry ve ben, Eylül ayındaki ACIP Covid aşıları toplantısında dile getirdiğimiz gibi, yaklaşık 50 yayın, Covid-19 mRNA aşısı ile kanser başlangıcı arasında zamansal bir ilişki olduğunu bildirmiştir. Epidemiyolojik çalışmalar (biri İtalya'dan, diğeri Güney Kore'den) da Covid aşısı olan bireylerde aşı olmayan gruplara kıyasla kanser görülme sıklığının arttığını (her ne kadar bazı çekinceler olsa da) ortaya koymuştur. Bu raporlar giderek artıyor ve artık onları tamamen reddetmek yerine anlamlı bir şeylerin gerçekleşebileceğini kabul etmemizin zamanı geldi; bu ikinci tepki, akademide, medyada ve düzenleyici kurumlarımızda baskın tepki gibi görünüyor.
Buradaki amacım, Covid mRNA aşısı ile kanser arasındaki ilişkiye dair bilimsel verileri incelemek ve daha ileri ve acil araştırma gerektiren olası biyolojik mekanizmaları özetlemektir. Amaç, her iki yönde de iddialarda bulunmak değil, açık bilimsel tartışmaların ve daha da önemlisi araştırma fonlarının bu acil ve büyüyen endişe alanına yönlendirilebilmesi umuduyla ele alınması gereken konuyu çerçevelemektir. Mevcut durum, bilim insanlarının kişisel veya mesleki sonuçlardan korkmadan bunu incelemesini imkânsız hale getirmiştir.
Bildiklerimiz ve Bilmediklerimiz
Şu anda, mRNA aşılarının kansere neden olduğu doğrudan bir nedensel mekanizmayı gösteren yayınlanmış bir çalışma bulunmamaktadır. Ancak bu, böyle bir nedensel bağlantının olmadığı anlamına gelmez. Aslında, bana göre kansere neden olmalarıyla bilinen bağlantıları göz önüne alındığında, titiz bir çalışma ve değerlendirmeyi hak eden en az üç biyolojik olarak olası mekanizma bulunmaktadır. Bu mekanizmalar hakkında daha önce başka bağlamlarda yazmıştım, ancak burada bunların Covid-19 mRNA aşılarına nasıl uygulanabileceğini açıklayacağım.
Normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşümü, hücre büyümesini, hayatta kalmasını ve DNA onarımını kontrol eden birçok güvenlik önleminin bozulmasını içerir. Covid mRNA aşıları, vücut hücrelerine uzun süreler boyunca (günler, haftalar, aylar ve hatta yıllar) SARS-CoV-2 sivri proteini üretmeleri talimatını vererek çalışır. Bu yabancı sivri protein daha sonra bir bağışıklık tepkisi oluşturur.
Laboratuvar çalışmaları, ister enfeksiyon ister aşılama yoluyla üretilsin, sivri proteinin biyolojik aktivitelere sahip olduğunu bildirmiştir. Hücre döngüsünü, tümör baskılayıcı işlevleri ve DNA hasar onarım yolları ve mekanizmalarını düzenleyen hücresel yollarla etkileşime girer. Dolayısıyla, teorik olarak, sivri proteinin bu yollarla bu tür etkileşimleri hücresel dönüşüme katkıda bulunabilir; ancak aynı şey Covid-19 enfeksiyonu için de söylenebilir. Ancak fark, aşılamadan sonra üretilen sivri proteinin doğal enfeksiyona kıyasla süresinde yatmaktadır. Bu durum aynı zamanda, birden fazla Covid enfeksiyonunun, aşı tarafından üretilen yapay sivri proteine biyolojik olarak eşdeğer olup olmadığı konusunda önemli bir soruyu da gündeme getirmektedir.
mRNA tarafından üretilen spike protein aşılamadan sonra birkaç günden haftalara, aylara ve hatta yıllara kadar kalıcı olabildiğinden, kanser insidansının vücuttaki spike protein ekspresyonu (veya kalıcılığı) ile ilişkili olup olmadığını, ayrıca tümörlerde bulunup bulunmadığını kabul etmek önemlidir. Yakın tarihli bir vaka çalışması, spike proteininin metastatik meme kanserinde ekspresyonunun bulunabileceğine dair kanıtlar göstermiştir. Bu nedenle, Covid aşısı ve kanser arasındaki ilişkiyi düşünürken, hücre döngüsünü ve DNA hasarı yanıt yollarını bozan biyolojik aktiviteye sahip bir ajana kronik maruz kalmanın dikkate alınması çok önemlidir. Bu olasılığı tamamen reddetmek ihmalkarlık gibi görünüyor. Şu anda, bunlardan herhangi biri hakkında kesin bir şekilde herhangi bir sonuca varmak için veriler yeterli değildir ve bu tür verilerin yokluğu, bu mekanizmanın tamamen göz ardı edilemeyeceği anlamına gelir.
Mekanizma 2: Kalıntı DNA Kirleticilerinden Kaynaklanan Genomik Entegrasyon ve Düzensiz Gen Ekspresyonu
Artık üreticiler, FDA ve NIH'den bir laboratuvar da dahil olmak üzere diğerleri tarafından, mRNA aşılarında kalıntı DNA safsızlıklarının bulunduğu kabul ediliyor.
Birçok kişi aşı preparatlarında bulunan miktarların zarar verecek kadar küçük olduğunu savunsa da gerçekler ortada: (1) bu parçalar mevcut, (2) DNA'nın hücrelere ve çekirdeğe etkili bir şekilde girmesini sağlayan bir lipit nanopartikül içinde taşınıyorlar ve (3) bu parçaların boyutu genoma kolayca entegre olabiliyor; özellikle de hücreler bölünürken ve doğal DNA onarımı geçirirken. Bu safsızlıkların miktarının hücreleri transfekte etmek için yeterli olmadığını ve entegre olmadıklarını gösteren hiçbir çalışma yapılmadığından, bunun olamayacağı ve olmayacağı şu anda tamamen spekülasyondur. Başka bir deyişle, bu safsızlıkların hücrelere girmek veya DNA'ya entegre olmak için çok az olduğunu gösteren hiçbir çalışma henüz yapılmadı.
Pfizer aşısında, safsızlıkların bir alt kümesi, tanımları gereği gen ifadesini etkileyen viral düzenleyici elementler olan DNA dizileri içerir. Ayrıca, yeni bulgular, Pfizer aşısının metillenmiş DNA içerdiğini ve bu DNA'nın hücrelerde cGAS-STING adı verilen bir yolu uyarabildiğini göstermektedir. Dolayısıyla, en azından Pfizer aşısı örneğinde, bu DNA safsızlıkları yalnızca entegre olmakla kalmayıp, aynı zamanda potansiyel olarak geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir.
Yanlış genomik bağlamda gerçekleşen DNA entegrasyon olayları, prensip olarak gen ekspresyonunu bozabilir ve özellikle uzun süreli cGAS-STING yolu aktivasyonu ve SV40 promotör gen regülasyonu ile birleştiğinde hücresel dönüşüme katkıda bulunabilir.
Moleküler biyolojinin temeli, lipit nanopartiküllerini kullanarak DNA'yı hücrelere sokma becerisidir. Bunun tartışmasız bir yan ürünü, DNA'nın bir kısmının entegre olmasıdır. Entegre olduğunda, gen ifadesini değiştirme ve gen işlevini bozma yeteneğine sahiptir. mRNA aşılarındaki DNA safsızlıklarının bu şekilde olamayacağını varsaymak yanıltıcıdır. mRNA aşı ürünlerindeki DNA safsızlıklarının hücrelerle temas ettiğinde (in vitro veya in vivo) akıbetinin ne olacağını bilmiyoruz. Bunun olamayacağını ve aşılamadan sonra gerçekleşmeyeceğini iddia edecek hiçbir veri yoktur.
Neredeyse tüm moleküler biyologlar, DNA'nın lipit nanopartiküller halinde hücrelere iletilmesinin saf ve basit bir DNA transfeksiyonu olduğu konusunda hemfikirdir. Dolayısıyla, bu mekanizma (ve SV40 promotör dizisi entegrasyonunun ve transfekte edilmiş metillenmiş DNA'nın etkileri), teoride, DNA kirleticilerinin doğru bağlamda hücresel dönüşümü başlatmasını veya yönlendirmesini mümkün kılar. Açık soru, bunun ne sıklıkla meydana geldiği ve gerçekleşip gerçekleşmediğidir. Şimdiye kadar bunun cevabı bilinmemektedir ve yukarıda da belirtildiği gibi, kimse bunun gerçekleşip gerçekleşmediğini ve hangi sıklıkta gerçekleştiğini incelemiyor. Bu nedenle, şu anda bu mekanizmaları destekleyen veya karşı çıkan herhangi bir sonuca varamıyoruz.
Mekanizma 3: Bağışıklık Sistemi Düzensizliği: En Muhtemel Bağlantı
Aşılama ile kanser arasındaki en olası bağlantı mekanizması, özellikle zamansal ilişkiler açısından, bağışıklık sistemiyle ilgilidir. Birçok hakemli çalışma, tekrarlanan mRNA aşılamasının ardından artan inflamatuar sitokinler, T hücresi tükenmesi, yüksek IgG4 antikor üretimi ve geçici bağışıklık baskılanması gibi bağışıklık sistemi değişikliklerini belgelemiştir.
Bağışıklık sistemi, kansere karşı kritik bir bekçi görevi görerek, dönüşmüş hücreleri ilerlemeden önce tespit edip ortadan kaldırır. Ayrıca, özellikle kronik olduğunda, inflamasyon şeklinde güçlü bir kanserojen ve kanser tetikleyicisi olarak da hareket edebilir. Dolayısıyla, bağışıklık sistemi geçici olarak bozulursa, düzensizleşirse veya aşırı tepki verirse, başarısız immün gözetim ve kronik inflamasyonun birleşimi, önceden var olan anormal hücrelerin çoğalmasına izin vermekle kalmayıp, onları tam neoplaztik dönüşüme doğru da teşvik edebilir. Bu durum, tanımlanan zamansal pencerelerde kolayca gözlemlenebilen, ilerlemiş ve hatta hızlanmış tümör oluşumuna yol açabilir.
Zamanlama ve Kanser Gelişimi
Çoğu katı tümörün gelişmesi yıllar alır. Bu nedenle, aşılamadan sonraki 6-12 ay içinde ortaya çıkan herhangi bir kanserin (ilk kötü huylu dönüşümden birkaç hafta ila birkaç ay içinde ilerleyebilen bazı lenfomalar hariç) aşılamadan kaynaklanma olasılığı düşüktür. başlatılması mRNA aşısının 1. veya 2. mekanizmalar yoluyla neden olduğu olaylar.
Bununla birlikte, Covid-19 mRNA aşısı başlatıcı faktör olmasa bile, önceden var olan pre-malign veya gizli kanser hücrelerinin (zaten genetik olarak dengesiz ve tam neoplaztik dönüşüme hazır) ortaya çıkabileceği olası senaryolar mevcuttur. hızlandırılmış sivri proteinin beklenmedik etkileri veya nadir DNA entegrasyon olayları nedeniyle. Dahası, bağışıklık gözetimi ile kontrol altında tutulan herhangi bir uykuda veya mikroskobik kanser, prensip olarak, bağışıklık düzensizliği yoluyla serbest bırakılabilir veya teşvik edilebilir (mekanizma 3).
İzlenecek Desenler
Birçok çalışma, tekrarlanan mRNA aşılamasından sonra bağışıklık fonksiyonunda inflamasyon, otoimmünite ve edinilmiş fonksiyonel immün yetmezlik gibi ölçülebilir değişiklikler olduğunu belgelemiştir. Bu değişiklikler uzun süreli Covid'de de belgelenmiştir, bu nedenle aşılanmış ve aşılanmamış kişiler ile uzun süreli Covid aşısı yapılmış ve uzun süreli Covid aşısı yapılmamış kişiler arasındaki veri eğilimlerini ve örüntülerini ayrıştırmak önemli olacaktır.
İmmün yetmezlik genellikle kronik inflamasyonla birlikte görüldüğünden, her ikisinin de tümör gözetimi ve tümör geçirgenliği üzerinde doğrudan etkileri vardır. Dolayısıyla, edinilmiş diğer immün yetmezlik türlerinde (örneğin, HIV veya organ nakli alıcıları) gözlemlenen öngörülebilir kanser örüntülerine dayanarak gözlemlenmesi beklenebilecek sinyaller vardır. Bu kanserleri tetikleyen mekanizmalar iyi bilinmektedir ve kanser biyologları arasında yaygın olarak bilinmektedir.
Lenfoid Kanserler
İlk ve en acil gözlem, özellikle Hodgkin dışı lenfomalar (NHL), T hücreli lenfomalar ve Burkitt benzeri veya diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) gibi agresif B hücreli lenfomalar olmak üzere lenfoid malignitelerde bir artış olacaktır.)Bu kanserler, bağışıklık kontrol mekanizmaları ve EBV onkogenezi ile sıkı bir şekilde bağlantılıdır. Bağışıklık stresi veya tükenmesi koşulları altında, gizli EBV enfeksiyonu olan B hücreleri kontrolden çıkabilir, klonal genişlemeye uğrayabilir ve tam dönüşüm için gereken ek genomik değişiklikleri kazanabilir.
Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda, bu tür lenfomalar genellikle bağışıklık sistemi bozukluğundan sonraki aylar içinde ortaya çıkar. Bu nedenle, tekrarlanan mRNA aşılaması veya herhangi bir kalıcı bağışıklık bozukluğu sonrasında benzer zamansal dinamikler, yakından epidemiyolojik inceleme gerektirir.
Özellikle, hem yeni ortaya çıkan vakalar hem de remisyon sonrası hızlı nüksler de dahil olmak üzere, yayınlanan vaka raporlarında aşı sonrası lenfomaların orantısız bir temsili görülmektedir. Bu gözlemlerin tesadüf mü, raporlama yanlılığı mı yoksa gerçek bir bağışıklık sistemi bozukluğu mu olduğu henüz bilinmemektedir. Ancak, bu modelin kendisi, immün gözetimin başarısız olması durumunda bekleyeceğimiz durumla biyolojik olarak tutarlıdır.
Viral İlişkili Kanserler
Artması beklenen bir sonraki kanser kategorisi, genellikle başarısız immün gözetimden kaynaklandığı için viral etiyolojiye sahip olanları içerecektir. Bunlar arasında Kaposi sarkomu, Merkel hücreli karsinom, serviks ve orofaringeal kanserler (HPV kaynaklı) ve hepatosellüler karsinom (HBV/HCV) bulunur. Bu tür tümörler genellikle bağışıklık baskılanması, kronik inflamasyon veya her ikisinin bir arada olduğu durumlarda ortaya çıkar.
Özellikle klasik immünsüpresyonu olmayan bireylerde bu kanser türlerinde görülen artış, konak-virüs dengesinin kaybolduğu immün düzenlemede bir bozulmaya işaret ediyor olabilir. Gizli HPV enfeksiyonunun bağışıklık kontrolündeki bir aksaklık, serviks veya orofarenkste onkojenik ilerlemeyi hızlandırabilir. Benzer şekilde, sitotoksik T hücre aktivitesinin azalması, subklinik Merkel hücresi veya Kaposi lezyonlarının ortaya çıkmasına neden olabilir.
Lösemiler ve Miyelodisplastik Sendromlar
Çeşitli zamansal ilişki çalışmalarında, aşılama sonrası akut lösemi ve miyelodisplastik sendrom (MDS) vakaları bildirilmiştir. Bu maligniteler, inflamatuar ve immün-modülatör ortamlara karşı oldukça hassastır, ancak aynı zamanda DNA bütünlüğünü etkileyen çevresel maruziyetlere de duyarlıdır. Bu nedenle, sürekli bağışıklık aktivasyonunda bir artışın ardından baskılanmanın, yaşlanan kemik iliğinde halihazırda mevcut olan lösemik öncesi klonların genişlemesini hızlandırması olasıdır. Ayrıca, mRNA aşılarında bulunan DNA safsızlıklarının, özellikle genotoksik strese duyarlı olan hematopoietik öncü hücrelere öncelikli olarak entegre olması da olasıdır. Bu hücrelerin hassas genomik bölgelerine entegrasyon, teorik olarak lösemik dönüşümü başlatabilir.
Bu tür klonal dinamikler popülasyon düzeyinde belirsiz olsa da, özellikle yaşa, aşılama geçmişine ve bağışıklık aktivasyonu belirteçlerine göre tabakalandırıldığında uzunlamasına çalışmalarla tespit edilebilir hale gelebilir.
Agresif veya Olağandışı Katı Tümörler
Son olarak, mRNA aşılamasına yakın bir zamanda nadir veya alışılmadık derecede agresif solid tümörlerin ortaya çıkması beklenebilir. Bunlar arasında yüksek dereceli gliomalar, pankreas karsinomları, hızla çoğalan sarkomlar, meme kanserleri ve diğer solid tümörler yer alabilir.
Nüfus düzeyinde, kanser ile aşılama arasındaki ilişki, hematolojik kanserlerde (lenfomalar, lösemiler) ve virüsle ilişkili kanserlerde başlangıç eğilimlerine göre orantısız artışlar şeklinde ortaya çıkabilir. Ayrıca, kronik inflamasyon veya T hücresi tükenmesi suçluysa, aşılamadan kısa süre sonra erken başlangıçlı kanserlerde veya hızla ilerleyen ya da tedaviye dirençli kanser kümelerinde bir artış gözlemlenmesi de beklenebilir. Uykuda, gizli, yerinde kanserler veya mikrometastazlar İmmün gözetim etkisi azaltılırsa veya inflamatuar sitokinler stromal mikroçevreyi değiştirirse, bu durum daha aktif hale gelebilir. Bunlar, aşılamadan sonraki 12-36 ay içinde kolayca ortaya çıkabilir.
Bu örüntülerin hiçbiri nedensellik ilişkisini kanıtlamasa da, böyle bir örüntü tesadüf olarak da göz ardı edilmemelidir. Tütün, asbest ve endokrin bozucular gibi diğer çevresel maruziyetlerin kanserle bağlantısı olduğu ortaya konmuştur. İlk uyarılar şüpheyle karşılanmış olsa da, bu örneklerin her birinde titiz çalışma, gözlem ve deneysel araştırmalar nedensellik ilişkilerini ortaya koymuştur. Aynı ilke burada da geçerli olmalıdır. Araştırmacılar, sansürden, kişisel veya mesleki misillemelerden uzak bir şekilde bu analizleri çoğaltma ve genişletme yetkisine sahip olmalıdır.
Kanser başlangıcını Covid-19 aşısına bağlayan giderek artan sayıda raporun anlamını kavramak ve bu ilişkilerin gerçek nedensel ilişkileri yansıtıp yansıtmadığını belirlemek istiyorsak, bu potansiyel mekanizmaları değerlendirmek ve ölçmek bir araştırma önceliği haline gelmelidir.
Belirli kanser türlerinin, özellikle nadir veya agresif alt tiplerin, aşılanmış bireylerde aşılanmamış bireylere kıyasla daha sık görülüp görülmediğini ortaya koymak için uzun vadeli, toplum düzeyinde çalışmalar yapılması elzemdir. Bu nedenle, bilim camiası ve düzenleyici kurumların bu soruları titizlikle ve tarafsız bir şekilde araştırmaları halk sağlığı açısından büyük önem taşımaktadır.
-
Dr. Charlotte Kuperwasser, Tufts Üniversitesi Tıp Fakültesi Gelişimsel, Moleküler ve Kimyasal Biyoloji Bölümü'nde seçkin bir profesör ve Tufts Yakınsama Laboratuvarı'nın direktörüdür. Dr. Kuperwasser, meme bezi biyolojisi, meme kanseri ve önlenmesi alanındaki uzmanlığıyla uluslararası alanda tanınmaktadır. Ayrıca, Bağışıklama Uygulamaları Danışma Kurulu üyesidir.
Tüm mesajları göster
