ACIP tam deneme verilerine erişim olmadan müzakerelerini sürdürürken, gerçek dünyada daha da endişe verici bir tablo ortaya çıkıyordu. Şimdi, FDA'nın FAERS veritabanının analizi, sadece 991 rapordan 37 bebek ölümünü ortaya koyuyor; bu, diğer rutin aşıların neredeyse iki katı bir ölüm oranı. Peki bu neden açıklanmadı?
Klinik çalışmalarda uyarı işareti zaten görülüyordu: Tedavi gruplarındaki bebek ölümleri, kontrol gruplarındakilerin iki katı sıklıktaydı; bu da acil incelemeyi tetiklemesi gereken bir sinyaldi. önceki bir Brownstone makalesiBu endişe verici dengesizlik, ACIP'nin Merck'in rakip RSV antikoru Clesrovimab'ı Haziran 2025'te incelemesi sırasında gizlendi.
Şimdi, komitenin görmezden geldiği tek kırmızı bayrağın bu olmadığı ortaya çıktı. Gerçek dünya verilerinin analizi, FDA'nın olumsuz olay raporlama sistemi (FAERS) daha da çarpıcı bir gerçeği ortaya koyuyor: 2023 yılında onaylanan ve ABD bebek aşılama programına eklenen Sanofi'nin Beyfortus'undan (nirsevimab) bu yana 1,012 olumsuz olay bildirimi yapıldı; bunların arasında 37 bebek ölümü de var; bu sayı pediatrik aşı güvenliği profillerinde nadiren görülen bir yoğunluk.
Ölümlerin Orantısız Payı
29 Eylül 2025 itibarıyla, FAERS veritabanında Beyfortus için 684 ciddi vaka ve 37 bebek ölümü dahil olmak üzere 1,012 advers olay bildirimi bulunmaktadır (bkz. Şekil 1). Bu, bildirilen ölümlerin %3.6'lık bir oranını yansıtmaktadır; bu oran, tarihsel normlardan çok daha yüksektir. Kapsamlı bir CDC raporu, gözetim çalışması (1991-2001), ölümlerin genellikle tüm pediatrik VAERS raporlarının yalnızca %1.4 ila %2.3'ünü oluşturduğunu buldu. 2023 sistematik inceleme Otuz yılı aşkın VAERS verisini kapsayan bir çalışma da benzer şekilde, ölümlerin tüm yaş gruplarındaki tüm bildirimlerin yalnızca %1.0'ını oluşturduğunu, çoğu yılın %2'nin altında kaldığını ve yalnızca 1990'ların başındaki münferit artışların bu seviyeyi aştığını ortaya koymuştur. Bu bağlamda, bebek ölümleriyle sonuçlanan Beyfortus vakalarının bildirilen oranı, tarihsel ortalamanın neredeyse iki katı gibi görünmektedir.
Genel şiddet profili de aynı derecede endişe vericidir. FAERS'deki toplam 1,012 Beyfortus raporundan 684'ü (%67.4) ciddi yan etki olarak sınıflandırılmıştır; bu da hastaneye yatış, yaşamı tehdit eden durumlar, sakatlık veya ölüm olarak tanımlanmıştır. Yukarıda ayrıntılı olarak açıklandığı gibi, bu 37 bebek ölümünü (%3.6) içermektedir. Geriye kalan ciddi vakalar arasında 415 hastaneye yatış (%40.9) ve 46 yaşamı tehdit eden olay (%4.5) bulunmaktadır. Karşılaştırma için, aynı CDC çalışması Raporların yalnızca %14.2'sinin ciddi olarak sınıflandırıldığını tespit ederken, 2023 sistematik inceleme Tüm raporların yalnızca %5.8'i hastaneye yatış oranı ve %1.4'ü ise yaşamı tehdit eden olaylar olarak bildirilmiştir. Bu ölçütler, Beyfortus için olumsuz olay profilinin ne kadar orantısız derecede ciddi olduğunu göstermektedir.
VAERS raporları nedensellik ilişkisini ortaya koymasa da, düzenleyiciler tarafından sinyal tespiti için yaygın olarak kullanılmaktadır. Daha da önemlisi, VAERS gibi yerleşik pasif gözetim sistemleri bile tahmini Gerçek olumsuz olayların yalnızca %1-10'unu yakalamak için. Bu tür örüntüler, ilkel bile olsalar, reddedilmeyi değil, acilen araştırılmayı hak ediyor.
İncelemecilerden Gizlenen Mevsimsel Bir Ölüm Oranı Modeli
İlk bakışta, artan ölüm sayısının Beyfortus kullanımının yaygınlaşmasının bir yansıması olduğu düşünülebilir. Ancak zaman çizelgesi daha ayrıntılı bir hikaye anlatıyor: Tam kapsamlı kullanımdan önce bile, artan ve orantısız bir sinyal ortaya koyuyor.
Mevsimsel eğilimleri ayrıntılı olarak incelemeden önce, kullanım ölçeğini anlamak önemlidir. 2023-2024 RSV sezonu boyunca (nirsevimab veya maternal RSV aşısının mevcut olduğu ilk sezon) CDC verileri Uygun bebeklerin yalnızca %29'unun her iki yolla da aşılandığını göstermektedir. Eyalet düzeyindeki aşılama oranı yalnızca %11 ile %53 arasında değişmektedir (CDC, 2024). Bu sınırlı uygulama kritik bir bağlamdır: Eğer ciddi yan etkiler halihazırda maksimum altı aşılama kapsamında ortaya çıkıyorsa, kullanım yaygınlaştıkça ne olacak?
Ölümlerin yıllık çizelgesi öğretici bir karşıtlık sunmaktadır:
- 2023: Beyfortus sadece Ekim ayında kullanıma sunulduSezon bitmeden önce sınırlı üç aylık bir pencereyle - ve ülke çapında bir kıtlık erişimi esas olarak yüksek riskli bebeklere kısıtladı. 2 ölüm O yıl bildirilmişti.
- 2024: Tedarik tekrar sağlandıktan sonra ilaç, toplam altı ay (Ocak-Mart, ardından Ekim-Aralık) boyunca tam bir RSV sezonu boyunca uygulandı. Raporlar arttı 15 ölüm.
- 2025: Eylül ayına gelindiğinde, o yılın kapsam döneminin yalnızca ilk üç ayı geçtikten sonra, 20 bebek ölümü 2025-2026 sezonu başlamadan önce bile bir önceki yılın toplamını aşarak raporlanmıştı.
Bu örüntü, sinyalin yalnızca daha geniş kapsamlı kullanımın bir ürünü olduğu fikrini çürütüyor. Tek açıklama daha fazla ay ve daha fazla doz olsaydı, bildirilen ölüm sayısı daha kademeli olarak artmalıydı. Aksine, veriler, Beyfortus daha kısa süre verildiğinde bile keskin bir artış gösteriyor. Ve bu sıkıştırılmış kullanım aralığı bile tek başına bir şey anlatıyor: Beyfortus geleneksel bir aşı değil, monoklonal bir antikor beş ila altı ay sonra azalan bu etki, sadece RSV sezonu boyunca (Ekim-Mart).
Diğer bir deyişle, şu ana kadar bildirilen 37 ölüm içinde kümelenmiş iki tam sezondan az kullanışlılık – orantısızlığı görmezden gelmeyi daha da zorlaştıran bir yoğunlaşma.
Dahası, bildirilen bebek ölümlerinin mutlak sayısı artmakla kalmıyor, aynı zamanda bildirilen ölümlerin toplam olumsuz olay bildirimleri içindeki oranı da artıyor. Şekil 1'de görüldüğü gibi:
- 2023 içindeFAERS, 122 rapor arasında 2 bebek ölümünü kaydetti (%1.6);
- 2024 içinde352 rapordan 15'i ölüm (%4.3);
- Ve Eylül 2025'e kadar, 538 bildirimde 20 ölüm (3.7%) – 2025-2026 RSV sezonu henüz başlamamış olmasına rağmen.
2024 ve 2025 yıllarında gözlemlenen ölüm raporlarının yüksek oranları, bu yaş grubu için geçmişteki VAERS modellerinden belirgin şekilde daha yüksek görünüyor ve bu durum, eğilimin yalnızca artan raporlama hacmini yansıtmakla kalmayıp, daha fazla inceleme gerektiren ürüne özgü bir güvenlik sorununa işaret edebileceği endişesini artırıyor.
Endişe örüntüsü ABD sınırlarının ötesine uzanıyor. Bağımsız gerçek dünya verileri Fransa'dan gelen bir çalışma, ülke çapında nirsevimab dağıtımının zamanlaması ile yenidoğan ölüm oranları arasında çarpıcı bir zamansal ilişki olduğunu göstermektedir. 2023 sonbaharında, nirsevimab yaygın olarak bulunur hale geldiğinde, Fransa 2-6 günlük bebeklerde ölümlerde istatistiksel olarak anlamlı artışlar kaydetmiştir: Eylül ayında 55, Ekim ayında ise 62 ölüm. Dağıtımın geçici olarak kısıtlandığı Kasım ayında, ölüm oranı keskin bir şekilde 26'ya düşmüştür. Erişimin yeniden başlamasıyla ölümler tekrar artmış ve Aralık ayında 50, Ocak ayında ise 52'ye ulaşmıştır. Bu rakamlar nedensellik ilişkisini ortaya koymasa da, bulunabilirlikle uyumlu tekrarlayan bu model, hem düzenleyici kurumlardan hem de üreticilerden uluslararası farmakovijilans ve tam şeffaflığa acil ihtiyaç olduğunu vurgulamaktadır.
Klinik Araştırmalar ve Gerçek Dünya Verileri Aynı Hikayeyi Anlatıyor
Tutarlılık çarpıcı. İlk olarak denemelerde ortaya çıkan aynı dengesizlik - tedavi kollarındaki bebek ölümlerinin kontrol gruplarındakilerin yaklaşık iki katı olduğu - artık gerçek dünya gözetiminde de yankılanıyor. Her iki ortamda da sinyal dağınık veya belirsiz değil, yoğun ve ölçülebilir. Denemeler, fayda sağlaması beklenen popülasyonlarda orantısız bir ölüm yükü gösterdi; FAERS ise şimdi, ürün yaygın olarak kullanıma sunulduğunda bu eğilimin devam ettiğini gösteriyor. Bu iki kanıt dizisi birlikte ele alındığında, düzenleyicilerin ve danışma kurullarının yüzleşmeyi tercih etmediği tutarlı bir uyarı oluşturuyor.
Tutarlı ve ölçülebilir bir güvenlik sinyalinin ele alınamaması, inceleme sürecinin nasıl ilerlediği göz önüne alındığında özellikle endişe vericidir. Özellikle ACIP'nin güvenliği incelemekle görevli tek kuruluş olduğu göz önüne alındığında, bu tam şeffaflık anı olmalıydı. Merck'in Clesrovimab'ı onay için sunulduğunda, FDA'nın güvenlik danışma komitesini (VRBPAC) atlamıştı. FDA, onay belgelerinde bu kararı şu şekilde gerekçelendirmiştir: belirterek Clesrovimab'ın "sınıfının ilk örneği olmadığı" ve bu nedenle ek bir danışma incelemesi gerektirmediği belirtildi. Bu durum, ACIP'i ulusal düzeyde kullanıma sunulmadan önceki son kurumsal kontrol noktası olarak bıraktı.
Ancak komite, tam resmi görmek yerine, hem denemelerdeki ölüm oranı dengesizliği hem de ortaya çıkan gerçek dünya sinyali gibi kritik güvenlik verilerinden korundu. Kritik güvenlik verileri incelemelerinden gizlendiğinde, danışma organlarının kanıta dayalı kararlar alması beklenemez. Klinik denemelerde müdahale grubundaki ölüm sayısının kontrol grubuna göre ikiye katlanmasının yanı sıra, iki kullanım sezonundan daha kısa bir sürede 37 bebek ölümü meydana geldiğinde, halk sessizliği değil, cevapları hak ediyor. Tam şeffaflıktan ve bu güvenlik sinyalleriyle doğrudan yüzleşme isteğinden daha azı, hem bilimsel dürüstlüğün hem de bu ürünün hizmet etmesi amaçlanan bebekleri koruma görevinin başarısızlığı anlamına gelir.
Birikmiş kırmızı bayraklar, eksiklikler ve bastırılmış sinyaller göz önüne alındığında, artık her iki ürünün de kapsamlı incelemeden muaf kalması mümkün değil. Hem nirsevimab (Beyfortus) hem de clesrovimab, bu sefer masada eksiksiz verilerle birlikte, ACIP tarafından kapsamlı bir yeniden değerlendirmeyi hak ediyor.
Sohbete katıl:
Bir altında yayınlandı Creative Commons Atıf 4.0 Uluslararası Lisansı
Yeniden basımlar için lütfen kanonik bağlantıyı orijinaline geri ayarlayın Brownstone Enstitüsü Makale ve Yazar.
