Haziran 2025'te Bağışıklama Uygulamaları Danışma Komitesi (ACIP), ilk buluşma Sağlık Bakanı Robert F. Kennedy, Jr. tarafından atanan yeni liderlik altında kamuoyunun beklentisi açıktı: yeni atanan bu komitenin, yeni ilaç ürünlerinin rutin kullanımını önermeden önce titizliği, bağımsızlığı ve kanıtların eleştirel incelemesini yeniden sağlaması.
Gündemdeki en önemli konulardan biri, Merck'in yeni RSV monoklonal antikoru Clesrovimab'ın sağlıklı yenidoğanlarda rutin kullanım için önerilip önerilmeyeceğiydi. Yeni bir ürün olarak pazarlanmasına rağmen, yapı ve işlev olarak Sanofi-AstraZeneca'nın nirsevimab'ı ile neredeyse aynıdır. onaylı 2023 içinde.
Komite, sonunda öneriyi 5'e karşı 2 oyla kabul etti. Bu oylama, CDC'nin sunumGüvenlik verilerinin güven verici olduğunu belirten üyeler, çoğu üyenin herhangi bir güvenlik endişesi olmadığı sonucuna vardı.
Peki bu güvence haklı mıydı? Ve tam olarak neye dayanıyordu?
Nöbet Sinyali ve Nasıl Sunuldu?
Haziran 2025 toplantısında ACIP üyelerine bir güvenlik gösterildi slayt CDC'nin Aşı Güvenliği Veri Bağlantısı'ndan (VSD), nirsevimab uygulamasından sonraki nöbetlere odaklanan veriler. Veriler iki yaş grubuna ayrıldı: 0-37 günlük bebekler ve 38 günlük ile 8 aylık arasındaki bebekler. Her iki grupta da nöbet riski oranları yüksekti (sırasıyla 3.50 ve 4.38), ancak her ikisi de "anlamlı değil" olarak etiketlendi. Toplu analiz görüntülenmedi.
Ancak Dr. Maryanne Demasi daha sonra raporİki grubu tek bir kohortta birleştirmek çok farklı bir tablo ortaya çıkarıyor: Nöbet riskinde neredeyse dört kat artış (RR 3.93, %95 CI 1.21–12.79, p=0.02), istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç. Bu konsolide sinyal hiçbir zaman komiteye sunulmadı.
38. günde (ABD takvimlerinde rutin bebek aşılamalarının başladığı nokta) tabakalaşma kararının açık bir biyolojik gerekçesi yoktu ve sinyali iki küçük gruba dağıtarak istatistiksel önemi etkili bir şekilde ortadan kaldırdı.
İkinci bir tasarım seçeneği sorunu daha da karmaşık hale getirdi. CDC'nin analizi, yalnızca ilk 7 günü "risk" olarak belirleyip 8-21. günleri "kontrol" dönemi olarak ele alan kendi kendini kontrol eden bir risk aralığı uyguladı. 8. gün veya sonrasında meydana gelen herhangi bir nöbet, bu zamanlama makul bir şekilde ürünle ilgili bir etkiyi yansıtsa bile, arka plan oranına dahil edildi. Standart farmakovijilans uygulaması, tek bir dar aralık yerine birden fazla pencerenin test edilmesini gerektirir.
Bu analitik kararlar önemliydi. Clesrovimab'ı tavsiye eden oylama 5-2 oyla kabul edildi. Üyelere, sinir sistemi olaylarındaki tutarlı deneme düzeyindeki dengesizliklerin yanı sıra birleştirilmiş nöbet riski gösterilmiş olsaydı, sadece iki oy bile sonucu değiştirirdi.
Son olarak, Demasi'nin de vurguladığı gibi, endişe tek bir markayla sınırlı değil. Nirsevimab ve clesrovimab arasındaki yapısal benzerlik göz önüne alındığında, nöbet riskinin muhtemelen bir sınıf etkisi olduğu söylenebilir. Bu, birleştirilmiş analizin ihmal edilmesinin yalnızca istatistiksel bir ayrıntıyı gizlemekle kalmayıp, aynı zamanda şu anda kullanımda olan her RSV monoklonal antikoru için doğrudan etkileri olan bilgileri de sakladığı anlamına geliyor.
Bu bulgular yalnızca bağımsız bir yeniden analiz sonucunda ortaya çıktı. Dr. Demasi'nin çalışmaları olmasaydı, bunlar yalnızca kamuoyu tarafından değil, oy kullanan ACIP üyeleri tarafından bile bilinmeyebilirdi.
ACIP'nin Tartışamadığı Ölüm Tablosu
CDC'nin ACIP'ye yaptığı sunumda, RSV monoklonal antikorlarının klinik çalışmalarından elde edilen ölüm verilerinin entegre bir incelemesi yer almamıştır - Merck'in Clesrovimab'ı ve Sanofi-AstraZeneca'nın Nirsevimab'ı da dahil değildir. Her iki ürün grubunda da çalışma sonuçlarının tedavi ve kontrol kolları arasında ölüm oranlarında tutarlı ve dikkate değer bir dengesizlik gösterdiği göz önüne alındığında, bu eksiklik dikkat çekicidir.
Nirsevimab: Koldan Ölümler
FDA'lar Entegre İnceleme Nirsevimab, pediatrik çalışmalarda gözlemlenen ölümlerde "beklenmedik bir dengesizlik" olduğunu açıkça ortaya koymuştur. Veriler aşağıdaki gibidir (Tablo 49, s.117):
- Deneme 03: 2 nirsevimab alıcısı arasında 968 ölüm; 3 kontrol arasında 479 ölüm.
- Deneme 04 (MELODİ): 4 nirsevimab alıcısı arasında 1,998 ölüm; 0 plasebo alıcısı arasında 996 ölüm.
- Deneme 05 (KARMA): 5 nirsevimab alan kişi arasında 613 ölüm; palivizumab alan 1 kişi arasında 304 ölüm.
- Deneme 08: 1 nirsevimab alıcısı arasında 60 ölüm; eş zamanlı kontrol kolu yok.
Toplamda: 12 nirsevimab alıcısı arasında 3,710 ölüm, 4 kontrol grubunda ise 1,797 ölüm; tedavi kollarında %0.32'lik bir ölüm oranı, kontrol kollarında ise %0.22. Dengesizlik mutlak değerler açısından küçük görünebilir, ancak beklenmedik bir durumdu ve sürekli olarak tek bir yönde seyrediyordu.
Clesrovimab: Koldan Ölümler
FDA'nın 2025 risk incelemesi Clesrovimab (ACIP'te değerlendirilen ürün) için iki ana denemede benzer bir eğilim görülmektedir:
- ZEKİ (MK-1654-004): 7 clesrovimab alıcısı arasında 2,409 ölüm; 3 plasebo alıcısı arasında 1,202 ölüm.
- AKILLI (MK-1654-007): Yaklaşık 8 clesrovimab alıcısı arasında 500 ölüm; palivizumab alan yaklaşık 4 kişi arasında 500 ölüm.
Her iki çalışmada da: 15 ölüm tedavi kollarında karşılaştırıldığında 7 kontrollerde.
FDA değerlendiricileri vaka incelemesinin ardından ölümleri clesrovimab'a bağlamasalar da sayısal dengesizliği açıkça kabul ettiler.
Dipnotlarda Gizli Ölümler
2023 içinde güncelleştirme MELODY davasına ilişkin olarak yayınlanan el yazması Tıp New England Journal nirsevimab kolunda dört ölüm bildirildi ve sıfır Plasebo kolunda ise, söz konusu ölümlerin tedaviyle ilişkili olmadığı sonucuna varılarak ürünün güvenli kaldığı sonucuna varıldı.
Ancak davaya daha yakından bakıldığında Tamamlayıcı Ek farklı bir hikaye anlatıyor. CONSORT akış şemasının altındaki bir dipnot, nirsevimab kolunda beşinci bir ölümü kaydediyor. Notta, 361. güne kadar olan dört ölümün güvenlik analizine dahil edildiği, 440. gündeki bir ölümün ise hariç tutulduğu belirtiliyor.
Bu dışlama, davanın kendi dışlamasıyla örtüşmüyor protokolyaklaşık 510 günlük güvenlik takibini önceden belirleyens Dozlamadan sonra. Bu tanıma göre, 440. günde meydana gelen bir ölüm, içeride amaçlanan güvenlik penceresi.
Merck'inkinde de benzer bir belirsizlik var CLEVER denemesi365 günlük gözlem süresi içerisinde clesrovimab kolunda yedi, plasebo kolunda ise üç ölüm bildirildi, ancak hepsi "ilgisiz" olarak reddedildi.
henüz CDC sunumu Ayrıca, bebeğin hekimin talimatı üzerine katılımının resmen sona ermesinin ardından 487. günde gerçekleşen ek bir ölümle ilgili bir dipnot da eklenmiştir. Bu vakanın yedi vaka arasında sayılıp sayılmadığı veya ayrı olarak ele alınıp alınmadığı henüz netlik kazanmamıştır.
Bu pencere dışı vakanın ayrıntılı olarak vurgulanması, pencere içindeki yedi ölümün ise neden veya zamanlama ayrımı yapılmadan yalnızca toplam olarak sunulması, şeffaflığa seçici bir yaklaşıma işaret ediyor. Bu tür raporlama uygulamaları, bağımsız denetçilerin ölüm oranlarının makul bir şekilde şansa bağlı olup olmadığını veya daha yakından incelenmesi gerekip gerekmediğini değerlendirmesini engelliyor.
Aynı örüntü Merck'in SMART denemesinde de görülmektedir. Bu denemede, klesrovimab alan hastalarda sekiz ölüm, palivizumab alan bebeklerde ise dört ölüm meydana gelmiştir. Araştırmacılar bir kez daha, ölümlerin hiçbirinin "ilişkili" olmadığı sonucuna varmış ve zamanlama veya nedene göre ayrıntılı bir döküm sunulmamıştır.
Buradaki kilit nokta nedensellik değil, şeffaflıktır. Okuyucular ve danışmanlar, toplamlar bu kadar küçük olduğunda ana veri setindeki her ölümü görebilmelidir. Ancak yayınlanan makale bir sayı verirken, ek materyaller başka bir sayı ortaya koyuyor.
Bu seçici raporlama, danışmanların ölüm risklerini tam olarak değerlendirme olanağından mahrum kalmasına neden oluyor. Tüm çalışmalar bir arada değerlendirildiğinde ise, rahatsız edici bir tutarlılık ortaya çıkıyor. Tek tek çalışmaların hiçbiri ölüm oranlarındaki farklılıkları tespit edecek güce sahip değil ve toplam sayılar düşük. Bununla birlikte, iki ürün ve birden fazla coğrafyada yapılan dört bağımsız randomize karşılaştırmanın tümü, tedavi kollarında kontrollerden daha fazla ölüm gösterdiğinde, tutarlılığı göz ardı etmek zor.
Onay kararına karşı oy kullanan sadece iki ACIP üyesinden biri olan Prof. Retsef Levi, işaret: "Dört farklı davada da ölümlerin aynı yönde olduğu görülüyor."
Sağlıklı tam dönem yenidoğanlarda rutin uygulama için tasarlanmış bir ürün için, en ufak güvenlik sinyalleri bile yakından incelenmelidir. Bu durumda böyle olmadı ve ölüm oranının tam tablosu hiçbir zaman masaya yatırılmadı.
Ölüm Nedenlerinde Şeffaflık Eksikliği
ACIP'e sunulacak eksiksiz ve şeffaf bir bilgilendirme, yalnızca deneme koluna göre ham ölüm sayılarını değil, aynı zamanda her vaka için ölüm nedenini, zamanlamayı ve kol atamasını listeleyen yapılandırılmış bir tabloyu da içermelidir. Mevcut metodolojik ve düzenleyici standartlara göre bu düzeyde ayrıntı önemlidir. CONSORT Harms 2022 uzatması (ana CONSORT kontrol listesine entegre olan) randomize klinik çalışmalarda zararların eksiksiz ve önceden belirlenmiş bir şekilde raporlanmasının gerekliliğini vurgular. Benzer şekilde, ICH E9(R1) kılavuzu tanımlamanın önemini vurgular tahminler (basitçe söylemek gerekirse: davanın ölçmeyi iddia ettiği kesin sonuç) ve yalnızca anlatısal yargılara güvenmek yerine bağımsız incelemeye olanak tanıyan şeffaf analizler yürütmek.
Bununla birlikte, FDA'nın kamuya açık özetleri, bağımsız değerlendiricilerin zamana, sendroma veya eşlik eden hastalığa göre kümelemeyi kontrol etmelerine olanak sağlayacak kol düzeyinde dağılımlar sunmadan, ölümlerin "ilişkili olmadığı" yönündeki anlatısal ifadelere büyük ölçüde dayanmaktadır. Ne CDC ne de ürün sponsorları, ACIP'ye böyle yan yana bir muhasebe sağlamamıştır.
Bu fark teorik değildir. Örneğin, nirsevimab'ın faz 2b çalışmasında, tedavi kolundaki iki ölüm, aksi takdirde sağlıklı bebeklerde gastroenterite bağlanmıştır - biri 143. günde, diğeri 338. günde. Bu tür sonuçlar nadirdir. Kol düzeyinde nedenler ve zamanlama hakkında şeffaf bir tablo ve genel dengesizliğin temel bir istatistiksel kontrolü olmadan, danışmanlar bu ölümlerin rastgele bir değişimi mi yoksa daha fazla araştırmayı gerektiren anlamlı bir güvenlik sinyalini mi yansıttığına karar veremezler.
Tek Gözetim Kaynağı, Üçgenleme Yok
CDC'nin Haziran 2025 toplantısında ACIP'e sunduğu güvenlik brifingi, yalnızca 13 ABD sağlık sistemindeki elektronik sağlık kayıtlarını birbirine bağlayan aktif bir gözetim sistemi olan Aşı Güvenliği Veri Bağlantısı'na (VSD) dayanıyordu. Herhangi bir paralel analiz gösterilmedi. VAERS veya FDA'nın Medİzle, buna rağmen federal rehberlik RSV monoklonal antikorları için raporlamayı açıkça böler: antikor verildiğinde tek başına, olumsuz olayların bildirilmesi gerekmektedir Medİzle; verildiğinde aşılarla birlikte, raporlar şuraya gider VAERS.
CDC, analizini tek bir kaynakla sınırlandırarak, ACIP'ye tek sistemli bir güvenlik bakış açısı sundu. Bu dar bakış açısı, başka bir gözetim akışında ilk ortaya çıkabilecek sinyallerin gözden kaçmasına neden olabilir; sistemler arası üçgenlemenin farmakovijilansta temel bir beklenti olarak kabul edilmesinin nedeni de tam olarak budur.
Bu seçicilik ABD sınırlarının ötesine uzanıyordu. Bağımsız gerçek dünya verileri Araştırmacı Hélène Banoun tarafından sunulan Fransa'dan bir çalışma, kapsamlı bir bakış açısının önemini daha da vurguluyor. Nirsevimab'ın 2023 sonbaharında ülke çapında ilk kez kullanıma sunulması sırasında, 2-6 günlük bebeklerde meydana gelen ölümler çarpıcı bir zamansal örüntü sergilemişti:
- Eylül 2023: 55 ölüm (istatistiksel olarak anlamlı artış)
- Ekim 2023: 62 ölüm (istatistiksel olarak anlamlı artış)
Dağıtımın sınırlı olması ve Kasım 2023'te arzın kısıtlanmasıyla ölüm sayıları keskin bir şekilde 26'ya düştü. Daha sonra dağıtım yeniden başladığında ölüm sayısı Aralık ayında tekrar 50'ye, Ocak 52'te ise 2024'ye yükseldi; her ikisi de istatistiksel olarak anlamlı zirveleri temsil ediyordu.
Bu değişimler, dağıtım ve arz kısıtlamaları örüntüsüyle yakından örtüşüyor ve bu da nedenselliği kanıtlamasa da anlamlı bir sinyal oluşturan zamansal bir kümelenmeyi akla getiriyor. Bu tür gerçek dünya örüntüleri, beraberindeki metodolojik uyarılarla birlikte, ABD VSD verileriyle birlikte sunulmalıydı, ancak ACIP brifinginden çıkarılmıştı.
Hem yerel hem de uluslararası sinyallerin birlikte göz ardı edilmesi, ACIP üyelerine mevcut kanıtların yalnızca güven verici bir kısmının gösterilmesi anlamına geliyordu; tam resmin gösterilmesi anlamına gelmiyordu.
Dahili Raporlama Kör Noktası
Sorunlar, ACIP'nin Haziran ayında ortaya koyduklarıyla sınırlı değil. RSV monoklonallerinin sınıflandırılması, ABD güvenlik raporlamasında yerleşik bir kör nokta yaratıyor. Bunlar biyolojik ilaçlar, ancak sorumluluk amacıyla, Ulusal Aşı Yaralanması Tazmin Programı kapsamında üreticilere bağışıklık sağlayan çocukluk çağı aşı programına dahil edilmişler. Faturalandırma açısından ilaç olarak değerlendiriliyorlar. Güvenlik raporlaması açısından ise ikiye ayrılıyor: Tek başlarına verildiklerinde MedWatch'a yönlendiriliyorlar; aşılarla birlikte uygulandıklarında ise VAERS'e yönlendiriliyorlar.
Bu ikili kimlik, uzmanların "bildirim kör noktası" olarak adlandırdığı bir durum yaratıyor. Sağlık hizmeti sağlayıcıları bebekleri tedavi ederken genellikle VAERS'i kullanır, ancak VAERS'in nirsevimab veya clesrovimab için özel bir alanı yoktur. Raporlar "bilinmeyen aşı türü" altında yanlış dosyalanabilir veya FDA'nın ilaç veritabanında, CDC'nin aşı güvenliği analistlerinin gözünden kaçacak şekilde ayrıştırılabilir. Bu nedenle olaylar tamamen gözden kaçabilir ve erken uyarıları yakalamak için tasarlanmış sistemin temelini çökertebilir.
Verilerin Ötesinde: ACIP'ye Güven
Haziran 2025'teki eksiklikler teknik dipnotlar değil, halk sağlığını korumakla görevli olanlar için kanıtların nasıl çerçeveleneceğini şekillendiren kararlardı. ACIP üyelerine, güvenlik endişelerini küçümseyen kısmi analizler gösterilirken, daha geniş ve daha rahatsız edici kalıplar göz ardı edildi.
Bağımsızlık vaatleriyle yeniden oluşturulan bir danışma kurulu hâlâ eksik sunumlarla yönlendirilebiliyorsa, mesele tek bir antikorun çok ötesine geçiyor. Asıl mesele, ACIP'in riskler ve faydalar konusunda gerçek anlamda bağımsız bir hakem olarak rolünü yerine getirip getiremeyeceği ve kamuoyunun en genç üyelerinin tam şeffaflıkla korunduğuna güvenip güvenemeyeceğidir.
Sohbete katıl:
Bir altında yayınlandı Creative Commons Atıf 4.0 Uluslararası Lisansı
Yeniden basımlar için lütfen kanonik bağlantıyı orijinaline geri ayarlayın Brownstone Enstitüsü Makale ve Yazar.
