Sonbahar geliyor ve Covid aşısı üreticileri tarafından körüklenen Covid propaganda makinesi çoktan burada. Ölüm karşısındaki etkinliğinin tek bir denemesi yapılmadan, mRNA ve belki daha fazlasını (kalıntı DNA?) içeren lipid nanopartikülleri muhtemelen her kış düzenli grip aşısına eklenecektir. Belki de bu kıştan itibaren artık bunlara takviye dozları denmeyecek.
Bu nedenle, iki kış önce iki dozluk protokole eklenen ilk güçlendiricinin yüksek etkililik iddialarını yeniden ele almak için uygun bir zamandır. Üç kaynaktan gelen deneysel verileri kullanarak, sağlıklı aşılanan önyargısını (açıklanacak) hesaba kattıktan sonra geriye ne kaldığını burada inceleyeceğim ve daha da derin tahmin sorunlarına işaret eden verilerin tuhaf özelliklerini göstereceğim. Sonra, kolayca kaldırılamayan diferansiyel yanlış sınıflandırma adı verilen başka bir önyargıyı tartışacağım.
Bu iki önyargıyı (başkaları da olabilir) göz önünde bulundurarak, ilk güçlendiricinin gerçek etkinliği vasat ile sıfır arasında bir yerdeydi ve bu aralığı daraltmak imkansızdı. Bu nedenle, güçlendirici etkinliğine dair tüm bu gözlemsel çalışmalar işe yaramadı.
Her kış, ister güçlendirici olarak adlandırılsın ister adlandırılmasın, yeni bir Kovid aşısı yaptırmanın deneysel bir temeli yoktur. Ölüm karşısında etkinliği kanıtlama yükü doğrudan halk sağlığı yetkililerine aittir ve randomize bir denemeden daha azı kabul edilemez.
Sağlıklı aşı önyargısı
Birkaç makaleyi buna adadım bu konuAşağıdaki şekilde özetlenebilir:
Aşılanmış ve aşılanmamış kişilerdeki Covid ölüm oranlarının yaşa göre ayarlanmış olsa bile safça karşılaştırılması büyük ölçüde yanıltıcıdır çünkü aşılanmış kişilerde ölüm riski daha düşüktür ile başlamak. En azından düşük Kovid ölüm oranlarının bir kısmı, tamamı değilse bile, aşıyla hiçbir ilgisi yok. Onlar sadece aşılanmamış akranlarından daha sağlıklı insanlar. Buna sağlıklı aşı önyargısı denir.
Veya tam tersi: Aşılanmamış kişiler ortalama olarak, hasta aşılanmış muadillerinden daha fazla ve bu nedenle daha yüksek Genel olarak ölüm oranı, Covid kaynaklı ölüm oranı da dahil.
Önyargılar epidemiyologlar, biyoistatistikçiler ve diğerleri tarafından kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Ancak, biyomedikal makaleler için iyi bilinen bir web sitesi olan PubMed'de "sağlıklı aşı önyargısı" için bir arama yaparsanız, pek çok yayın bulamazsınız. Sadece 24 vardır (31 Ağustos), son gelişmeler de dahil olmak üzere yazışma içinde Tıp New England Journal güçlendirici etkinliği hakkında.
Birçok kişinin yanlışlıkla seçilim önyargısı olarak adlandırdığı sağlıklı aşılanan önyargısı, bir tür kafa karıştırıcı önyargıdır. Dahası, aşılanmış ve aşılanmamışların karşılaştırılmasıyla sınırlı değildir, ek dozlarla birlikte devam eder. Üçüncü dozu alanlar, ortalama olarak, sadece iki doz alanlardan daha sağlıklıydı. Kanıtları yakında göreceğiz. Daha sağlıklı kişilerin doz dizisi boyunca kaydırılmasının başka bir tuhaf etkisi daha vardır. Örneğin, iki doz alanların "kalan" kohortu, aşılanmamış kohorta göre daha hasta (daha karşılaştırılabilir) hale gelir.
Sağlıklı aşılanan önyargısı en azından kısmen ortadan kaldırılabilir, ancak yöntem hakkında çok az şey yazılmıştır. Bildiğim kadarıyla, iki araştırma grubu önyargılı risk oranları için bağımsız olarak bir düzeltme yöntemi geliştirdi: bir grup Macaristan'dan; bir diğeri ABD'den. Yakın zamana kadar bu çalışmadan habersizdim, ben de teklif ettim bir metodİlginçtir ki, bunun aynı basit matematik olduğu, iki veya üç biçimde ifade edildiği ortaya çıkıyor.
Matematikten bağımsız olarak, ortak temel prensip basittir. Aşılanmış kişilerin ortalama olarak daha sağlıklı olduğunu biliyoruz. Covid dışı ölüm oranı verilerini kullanarak Covid ölüm oranlarını tahmin edelim, aşılanmamış akranları kadar sağlıksız olsalardıBaşka bir deyişle, riski bir Karşıolgusal gözlemlenemeyen bir durum. Aslında, karıştırma ve karıştırmayı gidermeyi tanımlamanın birkaç yolundan biri karşıt olgusal akıl yürütmeye dayanmaktadır. (Bunlar başka yollar.)
Önyargıyı düzeltmek için aşılama durumuna göre Covid dışı ölüm oranına ilişkin verilere ihtiyacımız var. Bu tür veriler sürekli olarak gizlendi. Şimdiye kadar üçüncü doz alıcılarının Covid dışı ölümlerine ilişkin üç veri kaynağı biliyorum: İngiltere, Wisconsin ve İsrail.
İngiltere Ulusal İstatistik Ofisi'nden (ONS) alınan veriler
ONS üç kaynağın en büyüğüdür. Bu kurum periyodik olarak yayınlar kapsamlı bir veri seti birçok tabakalaşma düzeyiyle, üçüncü dozu alanlar ile sadece iki doz alanlar için aylık verileri çıkardığım. Her iki durumda da, sadece son dozu en az 21 gün önce alan kişileri seçtim, bazı diğer kategoriler için seyrek verilerden kaçındım ve karşılaştırılabilirliği sağladım. İncelediğim zaman aralığı Kasım 2021'den Nisan 2022'ye, yani güçlendirici kampanyanın başlamasından hemen sonraki (dördüncü doz) kampanyaya kadardı.
ONS verileri tüm yaşlar için yaşa göre standardize edilmiş ölüm oranlarını ve ayrıca bu yaş grupları içinde ek yaş standardizasyonu olan 10 yıllık yaş grupları için oranları içerir. Ben ikinci oranları seçtim. Dar yaş aralıkları göz önüne alındığında şaşırtıcı olmayan şekilde, standartlaştırılmamış oranlar kullanıldığında sonuçlar neredeyse aynıydı.
Aşağıdaki örnek, oranın ne olduğunu göstermektedir: Kovid dışı Sadece iki doz alan en yaşlı alıcılardaki ölüm oranı, üç doz alan yaş eşleştirilmiş muadillerindeki oranın 2.19 katıydı. Güçlendiriciyi almaya devam edenler ortalama olarak daha sağlıklıydı. Bu, her yaş grubunda her ayda mevcut olan sağlıklı aşılanan önyargısıdır. 2.19 oranına önyargı faktörü denir. Çıkardığım ONS verilerinin çoğunda değeri 2 ila 5 arasında değişiyordu. En düşük değer 1.7 ve en yüksek değer 8.1'di.
Saf bir analiz, üçüncü bir doz almaya kıyasla yalnızca iki doz almaya atfedilen 0.27'lik (yüzde 73 aşı etkinliği) bir risk oranı üretir. Her ikisi de önyargılı tahminlerdir. Düzeltilmiş bir risk oranı hesaplamak için önyargılı risk oranını (0.27) önyargı faktörüyle (2.19) çarpmalıyız, açıklandığı gibi başka yerde.
Hesaplamanın sonunda yuvarlama yapıldığında düzeltilmiş risk oranının 0.60 olduğu (düzeltilmiş aşı etkinliğinin sadece yüzde 40 olduğu) ortaya çıkıyor.
Metodolojik olarak birkaç nokta:
Öncelikle, daha önce belirttiğim gibi, standartlaştırılmış oranlar yerine gerçek oranların kullanılması önemli bir fark yaratmadı. Yaş grupları yeterince dardı. Yukarıdaki örnekte, hangi tür oranı kullanırsak kullanalım aynı sonucu elde ediyoruz çünkü standartlaştırılmış oranlar gerçek oranlarla neredeyse aynıydı.
İkinci olarak, gerçek oranlar kullanıldığında, nüfus paydaları birbirini götürür. Basit matematik, düzeltilmiş risk oranını şu şekilde elde edebileceğimizi gösterir: Yalnızca kullanıyor sayıları ölümlerinTeknik türetmeyi atlayıp sadece yukarıdaki örnek için hesaplamayı göstereceğim:
Üçüncü doz alıcılarında Covid kaynaklı ölüm olasılığı (Covid kaynaklı olmayan ölüme kıyasla): 606/6,912 = 0.088
İki doz alan hastalarda Covid kaynaklı ölüm (Covid kaynaklı olmayan ölüme kıyasla) olasılığı: 88/598 = 0.147
Düzeltilmiş risk oranı: 0.088/0.147 = 0.60
Üçüncü olarak, ciddi sorular ONS paydalarında yükseltilmiştir. Ancak, sağlıklı aşılanan önyargısı için bu düzeltme yöntemi yalnızca ölüm sayılarına dayanmaktadır (ki bu do (Önemlidir.) Bu konuya, ölüm nedenlerinin farklı şekilde yanlış sınıflandırılması gibi bir diğer önemli önyargıyı tartışırken sonuna doğru geri döneceğiz.
Dördüncüsü, seyrek veri (birkaç ölüm) aşı etkinliğinin tahmininde, özellikle de örneklem tabakalandırıldığında, yaygın bir sorundur. Güçlendirici etki için analiz ettiğim aralıkta (Kasım 2021 — Nisan 2022), bu bir sorun değildi. ONS veri kümesi, bu tabakalandırma seviyelerinde istikrarlı sonuçlar üretecek kadar büyüktür.
Beşincisi, hesaplamayı iki nedenden ötürü 60 yaş ve üzeri ile sınırladım: 1) Beyinleri yıkanmamış okuyucu, Covid'in genç nüfus için hiçbir zaman bir halk sağlığı sorunu olmadığını bilir. 2) Genç yaş gruplarındaki Covid ölümlerinin sayısı azdı.
Aşağıdaki grafik, ONS verilerinin saf bir analizini göstermektedir. Yüksek etkililik tahminleri en azından bir nedenden ötürü işe yaramaz: sağlıklı aşılananların önyargısı. ONS, "önyargı" kelimesini kullanmadan bu noktayı kabul ediyor.
Onlar yazar:
“ASMR'ler [yaşa göre standardize edilmiş ölüm oranları] aşı etkinliğinin ölçütlerine eşdeğer değildir; yaş yapısı ve nüfus büyüklüğündeki farklılıkları hesaba katarlar, ancak ölüm oranlarını etkileyen gruplar arasında (özellikle altta yatan sağlık durumu) başka farklılıklar da olabilir.”
Etkinliğin düzeltilmiş tahminleri aşağıdaki grafikte gösterilmiştir. İkinci grafiği birinciyle karşılaştırdığımızda, sağlıklı aşılananların önyargısının büyüklüğünün büyük olduğu ve Nisan 2022'de %54 ila %70'lik önyargılı tahminlerin esasen geçersiz kılındığı açıktır. Ayrıca, önyargılı sonuçlarda görülmeyen etkinliğin hızla ve tamamen azaldığını gözlemliyoruz.
Ancak düzeltmenin ardından yeni sorular ortaya çıkıyor:
- Etkinlik neden böyle görünüyor? artırmak birçok çiftli karşılaştırmada yaşlanma ile? Örneğin, Kasım 2021'de neden en yaşlıda en gençten iki kat daha yüksek? İyi kurulmuş göz önüne alındığında, tam tersini gözlemlemeyi bekliyoruz immünolojiden bilgi.
- Kasım 2021 ile Ocak 2022 arasında en genç yaş grubunda etkinlik neden artıyor ve sonra hızla azalıyor? Biyolojik bir açıklama var mı?
- Doğrusal, aşağı yönlü eğilim neden sadece en yaşlı yaş grubunda en tutarlı ve keskindir?
- Ocak 2022'ye gelindiğinde dört yaş grubuna ilişkin tahminler neden büyük ölçüde eşitleniyor ve sonra tekrar ayrışıyor?
Verinin bazı özellikleri hiç mantıklı değil. Neden?
Tüm bu sorulara şu cevabı veriyorum: ya sağlıklı aşılanan önyargısını tamamen ve tekdüze bir şekilde ortadan kaldırmadık ya da önyargıyla ilgili başka süreçler işledi. Orijinal, önyargılı tahminleri güvenle reddetmemiz gerekse de, yeni tahminleri geçerli, nihai ikameler olarak onaylayamayız. Bunlar etkinliğin üst sınırları olarak bile nitelendirilemez. Gerçek etkinlik, eğer anlamlıysa, çok daha düşük olmalıdır.
Wisconsin'den veriler
elde edilen veriler, Wisconsin'deki Milwaukee İlçesi, Yuan ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada sunulmuştur.ön baskı) veya Atanasov ve diğerleri (hakemli versiyon). Makaleleri mesleki kariyerimde okuduğum en iyi yazılar arasında yer alıyor, bu da “COVID-19 aşıları milyonlarca hayat kurtardı” gibi bir ifadeye katıldığım anlamına gelmiyor. Yapmadılar. Ayrıca, güçlendiricinin faydalarına ilişkin iddialarına da katılmıyorum; bunu birazdan göreceksiniz.
Bu makale birkaç açıdan istisnai: 1) sağlıklı aşı yanlılığını ortadan kaldıracak yöntemin bağımsız keşfi; 2) nadiren gördüğüm düzeyde kapsamlı analizler (uzun bir eki okuma zahmetine girerseniz); 3) neredeyse aklıma gelen her konu; 4) verilerin tam açıklaması. Ancak, benim için şaşırtıcı olan, "sağlıklı aşı önyargısı" ifadesinin hiç bahsedilmemesi ve konuyla ilgili önceki çalışmalara dair herhangi bir atıf olmaması.
Yazarlar, Wisconsin, Milwaukee County sakinlerinde Covid ölümüne karşı çeşitli dozlarda aşı etkinliğini incelediler. Onların ezici miktardaki verilerinden, aşağıdaki tabloda yer alan sayıları çıkarabildim ve hesaplayabildim; bu, esasen ONS verileriyle aynı türde veri ve aynı türde analizdir — dört yaş grubu yerine iki yaş grubunda, üç ay boyunca (birleştirilmiş). Gruplamadan sonra bile, veriler seyrektir (az sayıda Covid ölümü.)
Gördüğünüz gibi sonuçlar tuhaf. 60-79 yaş aralığında sadece orta düzeyde sağlıklı aşılanan önyargısı vardı ve 80+ yaşlarda hiç önyargı yoktu. Ne tür sağlıklı aşılanan önyargısı hesaba katılmıştı? Neden 1'lik bir önyargı faktörü gözlemliyoruz? Düzeltmeden sonra, 80+ yaşlarda güçlendirici etkinliği bir nebze daha yüksek, 60-79 yaşlarındakinden daha düşük değil. Bunlar beklenen sonuçlar mıdır?
Yazarlar, “…seçim etkileri, (CEMP ölçümümüz veya başka bir şekilde) kontrol edilmediği sürece, VE tahminlerinde büyük önyargılara neden olabilir.” diye yazıyorlar. Bu doğru ve bunu az önce ONS analizinde gördük. Ancak nedense bu etkiler, yaşlı güçlendirici alıcılar ile iki doz alıcılar için verilerinde çalışmıyor gibi görünüyor.
Yazarları anormal sonuçların yaratıcı açıklamaları için takdir ediyorum (Ek, sayfalar 13–14). Görünüşe göre, ONS verileri için hiçbir açıklamaya gerek yoktu. Sağlıklı aşı önyargısı hiçbir yaş grubunda ortadan kalkmadı.
Mükemmel bir analiz, örnekte bulunan sorunları çözemez. Tek başına seyrek veri sorunu veya çok daha fazlası olabilir. Her iki durumda da, yeni tahminlere güvenmemeliyiz.
İsrail'den veriler
Editöre bir mektup Tıp New England Journal Son zamanlarda sağlıklı aşı yanlılığı önemli ölçüde ilgi uyandırdı. Høeg ve meslektaşları İsrail'deki güçlendirici aşı alıcıları üzerinde yapılan bir çalışmadan Covid dışı ölüm oranına ilişkin verileri akıllıca kullandı. Bu verilerde, sağlıklı aşı alıcısı önyargısı için düzeltme yapıldıktan sonra yüzde 95'lik önyargılı aşı etkinliği sıfıra dönüştü. Veriler aşağıda özetlenmiştir.
Yeni bir yöntem tanıtıldığında, genellikle oldukça teknik olan yeni sorular ortaya çıkar. Önyargıyı sayımlar, oranlar veya yaşa göre ayarlanmış oranlar kullanarak düzeltmek yerine, iki adımlı bir prosedürle de önyargıyı düzeltmek mümkündür. İlk olarak, hem Covid ölümü hem de Covid dışı ölüm için olabildiğince fazla karıştırıcı faktörü ortadan kaldırmak için çok değişkenli bir regresyon modeli uyguluyoruz. Ardından, "artık" önyargı için karşıt olgusal tabanlı düzeltmeyi uyguluyoruz. Sonuçlar farklı olabilir. Örneğin, İsrail'deki çalışmada, ikinci yöntem %57 yerine %0 aşı etkinliği üretti.
- Her iki yöntem de istatistiksel anlamda "tarafsız sonuçlar" açısından geçerli midir?
- Eğer öyleyse, istatistiksel açıdan hangisi tercih edilir (örneğin, daha küçük varyans)?
Tartışma buraya dahil edilemeyecek kadar karmaşıktır. Sadece şunu söyleyeceğim — gelişmiş istatistik bilgisine sahip olanlar için — iki adımlı yöntem, karıştırmayı gidermeye yönelik iki yaklaşımın bir melezidir: klasik koşullama ve karşıt olgusal akıl yürütme. Bu melezin haklı olup olmadığı, geçerli olsa bile, kuşkuluÖte yandan, tek karşıt olgusal yaklaşımın, yani yaklaşımın açık bir tuzağından henüz haberdar değilim. Høeg ve diğerleri., ve mayın.
Farklı yanlış sınıflandırma önyargısı
Hastanede ölen iki kişiyi düşünün. Hasta A sadece iki doz Covid aşısı aldı; hasta B üç doz aldı ("güncel"). Diyelim ki Covid her iki hastanın da ölüm nedeniydi. Yine de, kusurlu dünyamızda yanlış sınıflandırma var ve iki ölümden biri veya her ikisi de Covid olmayan bir ölüm olarak kaydedilebilir. Ne tür bir yanlış sınıflandırma beklenebilir?
Aşı durumuna göre değişiyor.
Hekimlerin aşılanmış bir hastada ölümü aşılanmamış bir hastaya göre Covid'e bağlamaya daha isteksiz olduğunu varsayabiliriz "çünkü aşılar oldukça etkilidir." Yine de Covid'i aşılanmış hastalarda ölüm nedeni olarak kaydediyorlar, ancak bunu yapabilirler farklı olarak hasta A (iki doz) ile hasta B (üç doz) için. Aşı durumu "güncel" olan hasta B'nin Covid ölümü, aşı durumu güncel olmayan hasta A'nın Covid ölümünden yanlışlıkla Covid olmayan olarak kaydedilme olasılığından daha yüksektir. Benzer şekilde, hasta A'yı "aşılanmamış" ve hasta B'yi aşılanmış olarak düşünün. Hangi Covid ölümünün gözden kaçırılma olasılığı daha yüksektir? İkincisi.
Bu olguya diferansiyel yanlış sınıflandırma önyargısı denir ve bunun çeşitli nedenlerle evrensel olarak işlediğinden şüphem yok: hekimlerin zihniyeti, PCR test protokolleri vb. Yine de önyargıyı ölçmek ve ortadan kaldırmak zordur. Sağlıklı aşı olgusuna diferansiyel yanlış sınıflandırma eklendiğinde, önyargı daha da artar. Bu noktayı varsayımsal olarak örneklemek için Wisconsin, Milwaukee County'den gelen seyrek verileri kullandım.
5-491 yaş aralığındaki 60 Covid dışı ölümün yüzde 79'inin aslında Covid ölümleri olduğunu ve yanlış sınıflandırıldığını varsayalım (çünkü hekimler aşıların oldukça etkili olduğuna ikna olmuşlardı ve diğer nedenlerden dolayı). Yine de, yukarıda açıklandığı gibi farklı bir yanlış sınıflandırma vardı: Üç doz alan ("güncel" aşılanmış) kişilerdeki 6 Covid dışı ölümün yüzde 239'sı Covid ölümleriyken, iki doz alan ("aşılanmamış") kişilerdeki 4 Covid dışı ölümün yalnızca yüzde 252'ü Covid ölümleriydi.
Hesaplama aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. Hem farklı yanlış sınıflandırma önyargısı hem de sağlıklı aşı önyargısı düzeltildikten sonra, üçüncü dozun yalnızca %28'lik bir etkinliğine ulaşıyoruz.
Bu çalışmanın yazarları, “aşılanmış ve aşılanmamış kişiler arasında eksik sayımın derecesi sistematik olarak farklıysa” tahmini etkilerin önyargılı olacağını kabul ettiler, ancak “(ii) koşulunun geçerli olmasını beklemek için hiçbir nedenleri yok.”
Yukarıda yazdığım gibi, onların inancını paylaşmıyorum. Farklı yanlış sınıflandırma beklemek için birçok neden var ve örneğin İsrail'de PCR test uygulamalarını takip edenlerimiz, geniş kanıt.
Bir gün, Covid aşılarının etkinliğine ilişkin gözlemsel verilerin, sağlıklı aşı önyargısının, yanlış sınıflandırma önyargısının başlıca örnekleri olarak epidemiyoloji derslerinde öğretileceğine inanıyorum. diğer önyargılar, ve diğer çarpıtmalar.
Özetlemek:
İlk güçlendiricinin gerçek etkinliği, anlamlı olsa bile, kısa ömürlüydü. Tepe koruma, vasat ile sıfır arasında bir yerdeydi ve bu aralığı daraltmak imkansızdı. Bu nedenle, güçlendirici etkinliğine dair tüm bu gözlemsel çalışmalar işe yaramadı.
Her kış yeni bir Kovid aşısı yaptırmanın deneysel bir temeli yoktur. Ölüm karşısında etkililiği kanıtlama yükü tamamen halk sağlığı yetkililerinin omuzlarındadır ve çift kör, plasebo kontrollü randomize bir denemeden başka bir şey kabul edilemez. Ve bu grip aşısı için de geçerlidir.
Yazarın yeniden yayınladığı orta hesap
Sohbete katıl:
Bir altında yayınlandı Creative Commons Atıf 4.0 Uluslararası Lisansı
Yeniden basımlar için lütfen kanonik bağlantıyı orijinaline geri ayarlayın Brownstone Enstitüsü Makale ve Yazar.
